近日，广州国家实验室唐潇潇教授团队在国际期刊Advanced Science在线发表了题为“Macrophage-to-Myofibroblast Transdifferentiation Contributes to Pulmonary Fibrosis via the MERTK-SPP1-SRC-TKS5 Signaling Axis”的研究论文，首次揭示了巨噬细胞向肌成纤维细胞转分化（MMT）促进肺纤维化的关键调控机制及干预靶点，为肺纤维化治疗开辟全新路径，具有重要的临床转化价值和科学意义。
肺纤维化是一种以肺部组织异常瘢痕化为特征的慢性进行性疾病，其中特发性肺纤维化（IPF）因其病因不明、进展迅速、预后极差，被称为“肺部绝症”—患者确诊后中位生存期仅2-3年，现有治疗手段仅能延缓病情进展，无法从根本上治愈。肌成纤维细胞作为分泌胶原蛋白、驱动细胞外基质沉积的核心效应细胞，其来源一直是研究焦点。传统观点认为，肌成纤维细胞主要源自固有成纤维细胞、上皮-间充质转化（EMT）等途径，但近年来巨噬细胞向肌成纤维细胞转分化的发现，为纤维化研究开辟了新方向。然而，MMT是否存在于肺纤维化中？如果是，其具体调控机制是什么？如何干预MMT？这些科学问题的阐明以及分子调控网络的深入解析将成为开发靶向抗纤维化治疗策略的重要突破口。
针对这一临床与科研痛点，研究团队结合临床样本、基因工程动物、细胞模型等多体系，开展系统性研究。研究首先在特发性肺纤维化患者肺组织及博来霉素诱导的肺纤维化小鼠肺组织中，明确证实巨噬细胞向肌成纤维细胞转分化现象的存在，且该转分化过程能促进肺纤维化的发生与进展。
在此基础上，研究团队进一步揭示了MERTK-SPP1-SRC-TKS5信号轴在MMT介导肺纤维化中的核心调控作用。机制研究表明，巨噬细胞表面的Mer受体络氨酸激酶（MERTK）被激活后，会启动包括SPP1、SRC和TKS5在内的信号级联反应。这些分子协同作用，共同驱动了巨噬细胞向肌成纤维细胞转分化。反之，在巨噬细胞中特异性敲除MERTK或敲低TKS5可有效破坏MERTK-SPP1-SRC-TKS5信号轴的传导，在体外和体内均能有效抑制MMT过程及肺纤维化进展。
肺纤维化是一种以肺部组织异常瘢痕化为特征的慢性进行性疾病，其中特发性肺纤维化（IPF）因其病因不明、进展迅速、预后极差，被称为“肺部绝症”—患者确诊后中位生存期仅2-3年，现有治疗手段仅能延缓病情进展，无法从根本上治愈。肌成纤维细胞作为分泌胶原蛋白、驱动细胞外基质沉积的核心效应细胞，其来源一直是研究焦点。传统观点认为，肌成纤维细胞主要源自固有成纤维细胞、上皮-间充质转化（EMT）等途径，但近年来巨噬细胞向肌成纤维细胞转分化的发现，为纤维化研究开辟了新方向。然而，MMT是否存在于肺纤维化中？如果是，其具体调控机制是什么？如何干预MMT？这些科学问题的阐明以及分子调控网络的深入解析将成为开发靶向抗纤维化治疗策略的重要突破口。
针对这一临床与科研痛点，研究团队结合临床样本、基因工程动物、细胞模型等多体系，开展系统性研究。研究首先在特发性肺纤维化患者肺组织及博来霉素诱导的肺纤维化小鼠肺组织中，明确证实巨噬细胞向肌成纤维细胞转分化现象的存在，且该转分化过程能促进肺纤维化的发生与进展。
在此基础上，研究团队进一步揭示了MERTK-SPP1-SRC-TKS5信号轴在MMT介导肺纤维化中的核心调控作用。机制研究表明，巨噬细胞表面的Mer受体络氨酸激酶（MERTK）被激活后，会启动包括SPP1、SRC和TKS5在内的信号级联反应。这些分子协同作用，共同驱动了巨噬细胞向肌成纤维细胞转分化。反之，在巨噬细胞中特异性敲除MERTK或敲低TKS5可有效破坏MERTK-SPP1-SRC-TKS5信号轴的传导，在体外和体内均能有效抑制MMT过程及肺纤维化进展。
图1 MERTK-SPP1-SRC-TKS5信号轴调控巨噬细胞向肌成纤维细胞转分化介导肺纤维化的机制示意图
本研究证实MMT是特发性肺纤维化的关键致病机制，并明确了MERTK-SPP1-SRC-TKS5信号轴作为MMT的关键调控通路，为肺纤维化的治疗提供了全新的分子靶点。靶向该信号轴的干预策略，有望通过阻断巨噬细胞向肌成纤维细胞转分化，实现从源头减少纤维化病灶形成的目标，突破现有治疗仅能延缓病情的局限，具有重要的临床转化价值和科学意义。
广州国家实验室唐潇潇教授课题组韦云耿博士、广州国家实验室-广州医科大学联合培养博士生郭华为共同第一作者，唐潇潇教授为通讯作者。本研究得到广州国家实验室科研任务专项项目的支持。
论文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42133197/
广州国家实验室唐潇潇教授课题组韦云耿博士、广州国家实验室-广州医科大学联合培养博士生郭华为共同第一作者，唐潇潇教授为通讯作者。本研究得到广州国家实验室科研任务专项项目的支持。
论文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42133197/
