2026年1月21日，广州国家实验室冉丕鑫团队联合中国医学科学院基础医学研究所龙尔平团队在国际顶尖期刊Signal Transduction and Targeted Therapy发表了题为 “Multiomics Mendelian randomization identifies serpin family G member 1 as a chronic obstructive pulmonary disease modulator”的研究论文，创新性构建多组学孟德尔随机化（MR）整合分析框架，成功锁定慢性阻塞性肺疾病（COPD，下称“慢阻肺”）关键致病基因SERPING1，首次阐明其作为补体途径调节因子在慢阻肺发病中的核心作用，并发现其表达存在显著种族特异性，为慢阻肺早期风险预测、异质性精准治疗及新药研发提供了全新分子靶点，有望破解当前慢阻肺治疗瓶颈。
慢阻肺是全球第三大死因，我国患者人数已近一亿，其发病机制涉及复杂的基因-环境相互作用，严重威胁人类生命健康。目前的临床治疗主要依赖支气管舒张剂和皮质类固醇缓解症状，缺乏能从根本上逆转疾病进程的根治性疗法。尽管全基因组关联研究（GWAS）已发现部分易感位点，但如何从海量遗传信息中精准锁定具有因果效应的治疗靶点，并解析其在不同人群中的致病机制，仍是阻碍慢阻肺新药研发的关键难题。
针对这一困境，研究团队将计算生物学策略与“干湿结合”的验证体系深度融合，构建了整合蛋白质组（pQTL）和转录组（eQTL）的多组学孟德尔随机化分析框架，并建立了严格的基因证据分级体系，从候选基因库中筛选出证据等级最高（Tier 1）的关键基因SERPING1。为验证该基因的临床价值，研究团队利用英国生物样本库（UK Biobank, n=46,369）和中国早诊早治队列（ECOPD, n=576）开展双向验证，明确了SERPING1蛋白水平与肺功能下降速度呈显著负相关，可作为预测早期肺功能衰退的生物标志物。值得注意的是，研究团队首次发现SERPING1表达存在显著种族特异性：在欧洲人群中，COPD患者的SERPING1水平代偿性升高；而在以中国人群为主的亚洲队列中，COPD患者的SERPING1水平则显著降低。这一发现提示了东西方人群在COPD发病机制上的潜在差异，强调了药物研发中考虑族裔异质性的重要性，为精准医疗提供了关键依据。
基于单细胞测序、空间转录组技术及动物模型开展系统研究，发现SERPING1主要富集于肺成纤维细胞，通过抑制 C1s/C1r介导的补体系统过度激活，发挥抗炎和保护肺泡结构的作用。为验证其治疗潜力，研究团队构建了肺特异性腺相关病毒（AAV）基因治疗载体，在香烟烟雾暴露的小鼠模型中，AAV介导的SERPING1过表达成功改善小鼠肺功能，减少肺气肿病变及炎症因子释放，并上调弹性纤维相关基因的表达。这一“闭环”研究不仅阐明了SERPING1调控COPD进展的分子机理，也为开发针对特定人群的COPD基因疗法和精准干预策略提供了坚实的理论依据。
慢阻肺是全球第三大死因，我国患者人数已近一亿，其发病机制涉及复杂的基因-环境相互作用，严重威胁人类生命健康。目前的临床治疗主要依赖支气管舒张剂和皮质类固醇缓解症状，缺乏能从根本上逆转疾病进程的根治性疗法。尽管全基因组关联研究（GWAS）已发现部分易感位点，但如何从海量遗传信息中精准锁定具有因果效应的治疗靶点，并解析其在不同人群中的致病机制，仍是阻碍慢阻肺新药研发的关键难题。
针对这一困境，研究团队将计算生物学策略与“干湿结合”的验证体系深度融合，构建了整合蛋白质组（pQTL）和转录组（eQTL）的多组学孟德尔随机化分析框架，并建立了严格的基因证据分级体系，从候选基因库中筛选出证据等级最高（Tier 1）的关键基因SERPING1。为验证该基因的临床价值，研究团队利用英国生物样本库（UK Biobank, n=46,369）和中国早诊早治队列（ECOPD, n=576）开展双向验证，明确了SERPING1蛋白水平与肺功能下降速度呈显著负相关，可作为预测早期肺功能衰退的生物标志物。值得注意的是，研究团队首次发现SERPING1表达存在显著种族特异性：在欧洲人群中，COPD患者的SERPING1水平代偿性升高；而在以中国人群为主的亚洲队列中，COPD患者的SERPING1水平则显著降低。这一发现提示了东西方人群在COPD发病机制上的潜在差异，强调了药物研发中考虑族裔异质性的重要性，为精准医疗提供了关键依据。
基于单细胞测序、空间转录组技术及动物模型开展系统研究，发现SERPING1主要富集于肺成纤维细胞，通过抑制 C1s/C1r介导的补体系统过度激活，发挥抗炎和保护肺泡结构的作用。为验证其治疗潜力，研究团队构建了肺特异性腺相关病毒（AAV）基因治疗载体，在香烟烟雾暴露的小鼠模型中，AAV介导的SERPING1过表达成功改善小鼠肺功能，减少肺气肿病变及炎症因子释放，并上调弹性纤维相关基因的表达。这一“闭环”研究不仅阐明了SERPING1调控COPD进展的分子机理，也为开发针对特定人群的COPD基因疗法和精准干预策略提供了坚实的理论依据。
图1 多组学孟德尔随机化分析确定SERPING1是COPD的致病靶点
广州国家实验室冉丕鑫教授与中国医学科学院基础医学研究所龙尔平研究员为本研究的共同通讯作者。广州国家实验室副研究员易尔康、崔节达、王海荣、吴繁、洪奇阳为论文的共同第一作者。该研究得到了广州国家实验室专项、国家自然科学基金以及广州市科技计划等项目的大力支持。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-025-02547-7
