2026年1月13日，广州国家实验室李总红团队联合中国科学院生物物理研究所在Journal of Nanobiotechnology（中科院生物学1区，影响因子12.6）发表了题为“Lung-targeted RNA Delivery Systems: Strategies and Therapeutic Applications”的综述论文。该综述系统整合了合成纳米载体和生物源性载体在肺靶向RNA递送中的设计策略与临床应用数据，通过分析涵盖囊性纤维化、肺癌、肺纤维化等多种呼吸系统疾病的递送案例及临床试验经验，阐述了吸入给药、静脉靶向和局部给药等不同途径的优化方案，揭示了粒径分布、表面电荷、载体组成等关键物理化学参数对肺部特异性递送和治疗效能的决定性影响，为优化RNA疗法的肺部递送效率、提升呼吸系统疾病的精准治疗水平提供了系统性的方法学参考。
肺部疾病包括慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺纤维化和肺癌等，是全球重要致死致残原因，传统疗法侧重症状管理而非病因治疗。RNA疗法可在分子水平调控基因表达，但受限于RNA的不稳定性、酶降解及组织特异性差等问题。肺部独特的粘液屏障、上皮屏障、巨噬细胞清除和RNA酶降解等生理屏障，使得实现高效肺靶向RNA递送成为核心挑战。
该综述将结构-功能设计原理与临床转化实践深度结合，系统阐明了载体微观结构如何影响宏观递送效能。研究详细分析了脂质纳米颗粒中可电离脂质的pKa值、聚合物载体的分子量及支化度、肽基载体的氨基酸序列对细胞摄取和内涵体逃逸的影响机制，特别强调了硅氧烷衍生可电离脂质等新型材料在提升肺部特异性方面的突破。同时，研究对比了不同载体平台的制备可控性、批次稳定性和规模化生产潜力，为载体选择提供了全面的技术评估框架。
综述深入剖析了ALN-RSV01和MRT-5005等临床试验的失败教训，指出粘液穿透不足、肺部驻留时间短、细胞摄取效率低和患者间药代动力学差异大等系统性障碍。基于这些分析，研究提出了针对性的解决策略：开发粘液穿透增强技术以克服气道屏障、设计pH或氧化还原响应性载体实现病灶特异性释放、优化干粉吸入制剂提高制剂稳定性，以及利用机器学习预测载体-细胞相互作用加速材料筛选。这些前瞻性建议为推动肺靶向RNA疗法从实验室向临床转化提供了清晰的技术路线图。
肺部疾病包括慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺纤维化和肺癌等，是全球重要致死致残原因，传统疗法侧重症状管理而非病因治疗。RNA疗法可在分子水平调控基因表达，但受限于RNA的不稳定性、酶降解及组织特异性差等问题。肺部独特的粘液屏障、上皮屏障、巨噬细胞清除和RNA酶降解等生理屏障，使得实现高效肺靶向RNA递送成为核心挑战。
该综述将结构-功能设计原理与临床转化实践深度结合，系统阐明了载体微观结构如何影响宏观递送效能。研究详细分析了脂质纳米颗粒中可电离脂质的pKa值、聚合物载体的分子量及支化度、肽基载体的氨基酸序列对细胞摄取和内涵体逃逸的影响机制，特别强调了硅氧烷衍生可电离脂质等新型材料在提升肺部特异性方面的突破。同时，研究对比了不同载体平台的制备可控性、批次稳定性和规模化生产潜力，为载体选择提供了全面的技术评估框架。
综述深入剖析了ALN-RSV01和MRT-5005等临床试验的失败教训，指出粘液穿透不足、肺部驻留时间短、细胞摄取效率低和患者间药代动力学差异大等系统性障碍。基于这些分析，研究提出了针对性的解决策略：开发粘液穿透增强技术以克服气道屏障、设计pH或氧化还原响应性载体实现病灶特异性释放、优化干粉吸入制剂提高制剂稳定性，以及利用机器学习预测载体-细胞相互作用加速材料筛选。这些前瞻性建议为推动肺靶向RNA疗法从实验室向临床转化提供了清晰的技术路线图。
图1 靶向肺部治疗的递送RNA系统
广州国家实验室李总红副研究员、刘倩研究员、生物岛实验室胡立桥研究员为本研究通讯作者，广州国家实验室与中国科学院生物物理研究所联合培养博士研究生许珅瑞、广州国家实验室李敏副研究员、新疆大学博士研究生王婷婷、中国科学院生物物理研究所博士研究生陈榕榕为论文共同第一作者。该研究得到了广州国家实验室专项项目、国家自然科学基金和中国科协青年科技人才培育工程博士生专项计划等项目的大力支持。
论文链接：https://link.springer.com/article/10.1186/s12951-025-04019-0
论文链接：https://link.springer.com/article/10.1186/s12951-025-04019-0
